近期最倒霉的Biotech是哪一家？Praxis Precision说自己排第二，没人敢排第一。临床试验被FDA改了主要终点，直接导致2期临床试验失败，股价暴跌65%；硅谷银行暴雷，还在硅谷银行存了20%的现金……
Praxis：试验失败，公司危急，存款难取，朝不保夕，怎么办，在线等，急！ Praxis Precision是一家“死磕”CNS领域的biotech，目前仍有10条管线在研。本次临床试验失败的 PRAX-944是一款治疗特发性震颤的创新药 。 ET（Essential Tremor，特发性震颤）是一种非常常见的老年神经疾病，大众常说的“老人手抖”就是ET的主要症状之一。严谨地说，ET只是从手部开始，手部症状很明显，但会随时间迁延全身，甚至连说话声音都开始打颤，也有不少手抖可能是别的疾病造成的，比如帕金森病（PD）。 （这是一个重要的伏笔~） 特发性震颤会严重影响患者的生活质量，并引起患者的自卑、抑郁情绪，从而诱发更多精神疾病。目前ET的具体发病原因尚不清楚，一直以来针对ET都没有特别有效的药物治疗方案。一种可能的原因是协调运动的小脑-丘脑-皮质[CTC]回路出了问题，“ 有一些神经元会在不该活跃的时候猛的活跃一下 ”，从而造成患者突然震颤。 PRAX-944是一种选择性小分子T型Ca2+通道阻滞剂，可以抑制T型钙通道（T-type calcium channels），从而阻断相关神经通路中的异常神经元信号。简单粗暴地比喻一下，就是脑子里面有个小电门经常漏电，不小心碰到就会电得抽抽，PRAX-944把这个电门里的电线给拔了，那就没人会被电到了。 2a期的临床试验表明，PRAX-944疗效应该是有的，而且还挺不错。由于精神疾病的测量表经常会受到安慰剂效应干扰患者对自己的主观评价，所以还会采取一些客观方式确认药物疗效。 临床上一般会把患者画螺旋线的顺畅程度，作为评价药物治疗特发性震颤的重要指标。患者画的螺旋越“丝滑”，越能说明他的上肢颤抖越轻。从Praxis发布的案例图上看，服用PRAX-944后，患者的震颤得到了明显的改善，与实验结论吻合。 但是 PRAX-944在2b期临床试验里没达到主要终点，失败得相当离奇。 失败的原因 并非是PRAX-944没有疗效，而是没有做出显著统计学差异（p=0.126） 。 我们无法论证明天一定会下雨（药物一定有效），所以我们只能先假定明天不会下雨（药物药效等于安慰剂）。然后我们在一个模拟的小地球里输入最近的气候条件，推演明天不下雨的可能性。 如果这些数据证明，明天不下雨这个假设，只会是一个可能性小于5%的小概率事件（临床上以P≤0.05作为划分），我们就能承担向大家广而告之要下雨，但是实际上没下的风险。在真实的地球里，明天会不会还是不下雨？会！但是我们的模型证明这种可能性很低，我们的预报极有可能是有效的。 而现在Praxis无法保证PRAX-944的临床试验数据有显著的统计学差异（p=0.126）。也就是说在该临床数据前提下，安慰剂与药物等效的概率仍达12.6%，所以这一次临床试验失败了。
Praxis挑明了说， 因为他们的试验量表被FDA给改了 。与2a期临床试验使用的TETRAS ADL（activity daily living，日常生活行为）量表相比，经过调整的2b期量表删除了社会影响，加入了画螺旋线和手写两个新的测试，分值也做了一定调整，把48分总分降低到了42分。
奇怪的是，排除新增项目后，仍可证明PRAX-944有效，p值为0.042。使用2a期的ADL评分系统，也可证明疗效有效，而且p值为0.026。 那问题比较明显了，问题出现在FDA新增的两项指标——画螺旋线与手写中。 Praxis说，不是我们的药有问题，而是这个新调整的量表有问题。随后搬出了另外一种病——意向性震颤（Intention Tremor）。 IT患者的肢体在有目的接近目标的时候发生有节律的振荡，而且越接近目标震颤越明显。由于症状与特定性震颤相似，所以经常会被混淆。 但意向性震颤（IT）的发病机制与特定性震颤（ET）不同，不再是协调运动的小脑-丘脑-皮质[CTC]回路”出问题，而是“小脑、皮层和脑干之间的反馈机制”受损，是小脑功能障碍。 来快速体验一下类似的神经回路差别：
当你看到这句话时，有没有感觉到你的呼吸开始被你自己所控制，如果你没有继续呼吸这个动作，就会被憋住？而几秒钟之前，这还是一种无意识行为。这种目的性就有点像意向性震颤里的“意向”。 （只是体验一下这种神经回路发生改变的感觉，与IT和ET的震颤成因还是有很大差别） 意向性震颤的患者和特发性震颤的患者都有可能无法控制精细动作，但意向性震颤只有在肢体运动时才会被触发，静止时几乎不发生。 大胆猜测一下 （仅代表根据Praxis给出的结论所推测的某种可能性） ，也许是实验组里有同时存在ET与IT两种疾病的患者，或者是有只得了IT的患者混进了实验组中。这些患者在日常生活中不发颤或者极少发颤，所以在ADL量表中都填了改善；但在他们想要画螺旋线时，却触发了意向性震颤，让手部变得无法控制。 拿汤勺颤不颤？——IT患者：不颤。
用玻璃杯喝水颤不颤？——IT患者：不颤。
洗脸刷牙时颤不颤？——IT患者：嗯嗯，也不颤的。
……
”
是谁在2a期试验还专门搬出来患者画螺旋线的表现改善“求夸夸”来着？虽然知道这是ET患者画的，可是你那个时候没发现这种测量方法不合理嘛。 总之疗效还是有的，Praxis并没有放弃PRAX-944的后续开发，会在与FDA沟通后继续推进PRAX-944的开发。 但是“不明真相的群众”已经丧失了信心，公布2b期临床试验结果当天股价大跌65%。 图片来源：雪球
屋漏偏逢连夜雨，Praxis还有近20%的现金存在硅谷银行里，不知道能不能尽快讨债成功，也是挺倒霉的。 现任拜耳CEO 比尔安德森，在还是罗氏制药的CEO时曾断言，“神经科学的时代将要来临，就像过去10年的肿瘤领域一样。” 我们能看到就连研发黑洞阿尔兹海默病都在这几年迎来了突破性进展，但其它栽进CNS研发天坑再没爬出来的biotech不计其数。以前我们大多会把这些失败归类于发病机理不明确、药物作用不明显、靶点不够清晰等等内生因素，这些失败与市场风险无关，而是归类于biotech自己的种种失误。 Praxis也是失败者一员，去年2022年6月就已经摔过一个大跟头。彼时Praxis的在研抗抑郁药物PRAX-114因为临床失败，管线被砍，股价暴跌78%。
但是没想到，Praxis在临床失败之外，居然还又被硅谷银行横插一脚，雪上加霜。 美国创业孵化器Y Combinator的首席执行官Garry Tan认为：“如果政府不介入（硅谷银行破产事件），我认为整整一代创业公司都会从地球上消失。” Praxis这款药，如果只看2a期临床数据，那还是很有开发潜力的，很有可能做成ET领域的“First-in-class”，如果因为硅谷银行事件这种外界因素试验中断，甚至公司倒闭，带着药物一起消失，那就太可惜了。 虽然Praxis已经不算是一家初创公司，在几年前拿到了一亿多美元的融资，但现金流也只能延续到2024年，就算Praxis说20%的存款对目前的公司运行没有影响，但是这个“目前”能维持多长时间，还真不好说。 A Clinical Trial of PRAX-944 in Participants With Essential Tremor - Full Text View - ClinicalTrials.gov Translational Pharmacology of PRAX-944, a Novel T-Type Calcium Channel Blocker in Development for the Treatment of Essential Tremor - PubMed Praxis stock tanks after mid-stage movement disorder trial miss – Endpoints News (endpts.com) Praxis: Shaking The Dust Off Calcium Channel Blockers For Essential Tremor (NASDAQ:PRAX) | Seeking Alpha Frontiers | T-type calcium channels cause bursts of spikes in motor but not sensory thalamic neurons during mimicry of natural patterns of synaptic input 封面图来源：pixabay